易瑞莎(吉非替尼片)EGFR抑制剂

上可能有相互作用的

华法林

虽然迄今尚未进行正规的药物相互作用研究,在一些服用华法林的患者中报告了INR增高和/或出血事件。服用华法林的患者应定期监测其凝血酶原时间或INR的改变(见【注意事项】)。

长春瑞滨

在II期临床研究中,将本品与长春瑞滨同时服用,显示本品可能会加剧长春瑞滨引起的中性白细胞减少作用。

量】

对于服用过量本品还没有专门的治疗方法,对于药物过量引起的不良反应应给予对症处理,特别是严重腹泻应按临床指征管理。在I期临床试验中,少量患者服用到每天1000mg的剂量,观察到一些不良反应的发生频率增加和严重程度升高,主要是腹泻和皮疹。在一个研究中少量病人每周接受1500mg~3500mg剂量的治疗。该研究中吉非替尼暴露量不随着剂量的增加而增加,不良反应主要为轻度到中度严重性,与吉非替尼已知的安全性特性一致。

理毒理】

理作用

表皮生长因子受体(EGFR)在正常细胞和肿瘤细胞均有表达,在细胞的生长分化过程中起重要的作用。非小细胞肺癌细胞中的EGFR突变(外显子19缺失和外显子21L858R突变)可促进肿瘤细胞生长,抑制细胞凋亡,增加血管生成因子的产生,以及促进肿瘤转移。

吉非替尼是野生型和某些突变型EGFR的可逆性抑制剂,可抑制EGFR受体酪氨酸的自体磷酸化,从而进一步抑制下游信号传导,阻止EGFR依赖的细胞增殖。

吉非替尼对突变型EGFR(外显子19缺失和外显子21L858R突变)的亲和力大于对野生型EGFR的亲和力。吉非替尼在临床相关浓度下也可抑制IGF和PDGF介导的信号传导;尚不明确吉非替尼对其他酪氨酸激酶的抑制作用。

毒理研究

遗传毒性

吉非替尼体外试验(细菌,小鼠淋巴瘤和人淋巴细胞)和大鼠微核试验结果均为阴性。

生殖毒性

在一项专门的大鼠生育力试验中,当吉非替尼的剂量≥120mg/m2(按体表面积剂量计,与临床用药剂量相当)时,可见发情紊乱发生率升高、黄体数减少以及每窝活胎数和子宫着床数减少。

在大鼠妊娠及分娩期间经口给予吉非替尼20mg/kg/日(按体表面积剂量计,为临床用药剂量的0.7倍),幼鼠存活率降低。

在动物生殖毒性试验中,从器官形成期到离乳经口给予低于临床用药剂量的吉非替尼可引起胚胎毒性和新生动物死亡。妊娠大鼠从器官形成期到离乳给予吉非替尼5mg/kg,存活新生鼠减少;剂量为20mg/kg(按体表面积剂量计,与临床剂量大致相当)时毒性更为严重,幼仔出生后死亡的比例增加。兔给予吉非替尼20mg/kg/日(240mg/m2,按体表面积剂量计,约为临床用药剂量的2倍)胎仔体重降低。

大鼠单次经口给予吉非替尼5mg/kg(按体表面积剂量计,约为临床用药剂量的0.2倍),吉非替尼可透过胎盘;吉非替尼及某些代谢产物广泛分泌入乳汁。

致癌性

在两年的小鼠致癌性试验中,当吉非替尼的剂量为270mg/m2/日(自第22周开始由375mg/m2/日减低至此剂量,按体表面积剂量计,约为临床用药剂量的2倍)时,雌性动物可见肝细胞腺瘤。在两年的大鼠致癌性试验中,当吉非替尼的剂量为60mg/m2/日(按体表面积剂量计,约为临床用药剂量的0.4倍)时,雌性动物可见肝细包腺瘤和肠系膜淋巴结血管瘤/血管肉瘤。尚不了解这些发现的临床相关性。

力学】

静脉给药后,吉非替尼迅速清除,分布广泛,平均清除半衰期为48小时。癌症患者口服给药后,吸收较慢,平均终末半衰期为41小时。吉非替尼每天给药1次经7-10剂给药后达到稳态,出现2-8倍蓄积。达到稳态后,24小时间隔用药,血浆药物浓度最高和最低值之比一般维持在2-3倍范围之间。

吸收

口服给药后,吉非替尼的血浆峰浓度出现在给药后的3到7小时。癌症患者的平均绝对生物利用度为59%。进食对吉非替尼吸收的影响不明显。

分布

在稳态时吉非替尼的平均分布容积为1400

L,表明其在组织内分布广泛。血浆蛋白结合率约为90%。吉非替尼与血清白蛋白及α1-酸性糖蛋白结合。

体外研究数据表明参与吉非替尼氧化代谢的P450同工酶主要是CYP3A4。体外研究显示吉非替尼可有限地抑制CYP2D6(见【药物相互作用】)。

在动物研究中吉非替尼未显示酶诱导作用,在体外对其他的细胞色素P450酶也没有明显的抑制作用。

吉非替尼的代谢中三个生物转化的位点已被确定:N-丙基吗啉基团的代谢,喹唑啉上甲氧取代基的脱甲基作用及卤化苯基基团类的氧化脱氟作用。在粪便中已有5种代谢物被完全鉴别,其主要代谢物是O-去甲基吉非替尼,尽管它只占剂量的14%。

在人血浆中有8种代谢物被完全鉴别,主要代谢物是O-去甲基吉非替尼。它对EGFR刺激细胞生长的抑制作用比吉非替尼弱14倍,对小鼠肿瘤细胞生长没有抑制作用。因此被认为对吉非替尼的临床活性不太可能有作用。

体外研究表明,CYP2D6参与O-去甲基吉非替尼的产生。CYP2D6在吉非替尼代谢清除过程中的作用已在以CYP 2D6状态分型的健康志愿者的临床研究中被评价。在慢代谢者中未产生可测量水平的O-去甲基吉非替尼。吉非替尼暴露的范围在快慢代谢人群中均非常大且重叠,但吉非替尼在慢代谢人群的平均暴露量比快代谢人群高2倍。由于不良反应与剂量和暴露相关,因此在缺乏活性CYP2D6的个体所达到的高平均暴露可能具有临床相关性。

消除

吉非替尼总的血浆清除率约为500mL/min。主要通过粪便排泄,少于4%通过肾脏以原型和代谢物的形式清除。

特殊人群

人群力学

在癌症患者进行的以人群为基础的数据分析中,未发现预期的稳态血药谷浓度与患者年龄、体重、性别、种族或肌酐清除率之间有任何关系。

肝功能

在一项Ⅰ期的开放性研究中,在肝硬化(根据Child-Pugh分级)引起的轻,中或重度肝功能损害的患者中单剂使用250mg吉非替尼后,相比于健康受试者对照组,所有各组的暴露水平均有升高。在中及重度肝功能损害的患者中,吉非替尼的暴露水平平均升高3.1倍。这些患者均未患癌症,但均为肝硬化患者,有些患有肝炎。由于不良反应与吉非替尼的剂量和暴露相关,故这一暴露水平的升高可能具有临床相关性。

在一项有41名实体瘤患者(有肝功能为正常的患者,有中度肝功能损害的患者,以及由于肝转移出现重度肝功能损害的患者)参加的临床研究中对吉非替尼进行了药代动力学评价。研究表明,日服250mg本品28天后,达到稳态的时间,总血浆清除率及稳态值(Cmaxss,AUC24SS)在肝功能正常组和中度肝功能损害组之间是相似的。四名由于肝转移出现重度肝功能损害的患者其稳态值与肝功能正常组也相似。

【贮藏】30℃以下保存。

生产企业:齐鲁制药(海南)有限公司

原创文章版权保护,作者:Bing,如若转载,请联系作者,授权转载请注明出处:https://healthota.com/2020/12/06/%e6%98%93%e7%91%9e%e8%8e%8e%ef%bc%88%e5%90%89%e9%9d%9e%e6%9b%bf%e5%b0%bc%e7%89%87%ef%bc%89egfr%e6%8a%91%e5%88%b6%e5%89%82/

近期本站点将移至www.36ups.com更名为零上36度!敬请期待!