如何应对靶向治疗中的皮疹

如何应对靶向治疗中的皮疹

肺癌是全球癌症发病率最高的癌种,每年有180多万人被诊断为肺癌,有160多万人死于肺癌。据2019年统计数据来看,中国每年的肺癌新发人数为78.7万人,死亡人数63.1万人,发病人数占所有恶性肿瘤的首位,且发病率还在增长,也就意味着每年的新发病人人数还会增加。

非小细胞肺癌(Non-Small cell lung cancer,NSCLC)的治疗方案中,早期仍以手术切除的方式为主以达到临床治愈。而肺癌早期很少有比较明显的临床症状,因此在诊断出来的时候大部分病人已经失去了手术的机会。在过去的10年中,肺癌的治疗中出现了许多靶向药,这让晚期患者又迎来了新的治疗时代,生存期大大地延长,生活质量也大大地提升,逐渐把肺癌变成一种“慢性病”。但治疗过程中的毒副作用也不容忽视,管理好相关的不良反应对于疾病的治疗及患者的心理健康都十分重要!如果出现严重副作用不但影响患者的心理接受度而且还有可能停掉治疗以缓解毒副作用。如出现严重的肝损,或者出现不耐受的皮疹等。

下面我们就聊聊靶向治疗过程中的皮疹

靶向治疗引起的皮疹有什么表现

在用靶向药的过程中,其皮肤毒性主要表现为皮肤水肿、发红,面部和身体上部的感觉异常或灼烧感。随着炎症细胞数量增多,皮肤棘层松解,血管壁损伤,出现皮肤发红与丘疹脓包样皮疹。之后伴随着脓性物质及其内容物(包括嗜中性粒细胞和胶 质细胞残片,角化不全的细胞,纤维蛋白和血清等)的干燥,形成硬结。最后由于角质细胞异常分化导致角质层破坏和皮脂腺功能紊乱,使表皮的水份潴留功能丧失,从而引起皮肤干燥、剥落。此外,紫外照射可通过形成 DNA 加成物和光产物造成角质细胞损伤,加剧皮疹的发生,因此,丘疹脓胞样皮疹常出现在易暴露部位。

皮疹发生的机制是什么呢?

EGFR 主要表达在表皮基底层中未分化的增生的角质细胞中及毛囊的外层中,也就是说除了肿瘤细胞表面有表皮生长因子外,我们正常的皮肤表面也有表皮生长因子。抑制 EGFR后引起皮肤毒性的机制主要为以下几个方面:

  1. 干扰角质细胞的生长、增殖、迁移与分化,EGFR 活化调控角质细胞正常的增殖、分化、迁移和存活,刺激表皮生长,促进伤口愈合。角质细胞中 EGFR信号通路被抑制后,导致细胞生长和迁移抑制,炎症细胞因子产生的增加,炎症细胞的募集,并最终导致细胞凋亡与皮肤损伤(包括感觉异常与丘疹脓包样皮疹)。尽管EGFR-TKIs 相关性皮疹经常被称为痤疮样皮疹,但两者病理机制不尽相同。EGFR-TKIs 引起皮肤毒性常表现为无菌性的炎症浸润与大量嗜中 性粒细胞的富集。且治疗痤疮的药物对 EGFR-TKIs 相关性皮疹疗效不好。
  2. 引起细胞因子及趋化因子改变:使用EGFR-TKIs后的人角质细胞和损伤上皮中的一些细胞因子的表达被改变,这些细胞因子的改变会影响炎症细胞的募集和伤口的愈合。
  3. 炎症浸润及免疫细胞募集:皮疹区域显示炎性改变。血管周围及皮肤附件(毛囊皮脂腺和汗腺周围)存在大量中性粒细胞和淋巴细胞浸润。活化的中性粒细胞释放的蛋白酶进一步导致组织破坏。导致表皮中细胞间黏附丧失,基底角质细胞退化和基底膜破坏。炎症细胞浸润在血管周围可能导致血管壁损伤,导致血管扩张和红细胞外渗,使病变区域皮肤呈现红色。表皮中凋亡细胞的增加和趋化因子的释 放可能是炎症过程中细胞毒性淋巴细胞募集的结果。
  4. 皮肤紧密连接与屏障结构破坏:皮肤的主要功能是保护机体内环境和保持水分。因此角质细胞化形成了各层表皮细胞和角质化的外层。EGFR-TKIs 抑制角质细胞的 EGFR 并干扰角质细胞正常生长、分化等功能后,破坏皮肤完整的屏障结构,使皮肤失去维持水份 的能力,从而出现干燥、瘙痒、脱屑的现象,通常发生在四肢和皮疹区域。此外,皮肤无法抵御微生物的侵袭,增加了微生物感染风险。
如何应对靶向治疗中的皮疹

图1 EGFR-TKIs引起皮肤毒性的机制[2]

哪些靶向药容易引起皮疹?

在众多的靶向药中都容易引起皮疹,其中以表皮生长因子受体基因(Epidermal growth factor receptor,EGFR)突变阳性的药物最为常见,如特罗凯(厄洛替尼)、易瑞莎(吉非替尼)、凯美纳(埃克替尼)、吉泰瑞(阿法替尼,2992)、多泽润(达可替尼,299804)等。

如何预防和处理?

在治疗过程中出现皮疹不需要担心,皮疹大部分是可控制的,需要调整好心态及时处理。针对不同程度的皮疹处理方法如下:

轻度

皮疹程度:局部有轻微症状,对日常活动无影响,无局部感染症状。

治疗措施:无需干预,也可局部使用皮炎平、氢化可的松软膏或红霉素软膏涂抹患处。

靶向药剂量:继续目前剂量,密切观察皮疹的变化。

中度

皮疹程度:分布广泛,症状稍重(如有瘙痒、触痛),对日常活动有轻微影响,无局部感染症状。

治疗措施:局部使用2.5%氢化可的松软膏或红霉素软膏,并口服开瑞坦,对皮肤干燥伴搔痒者,可予苯海拉明软膏或复方苯甲酸软膏涂搔痒局部,每日1-2次。有自觉症状者尽早口服美满霉素,两周后再评估,若情况恶化或无明显改善则进入下一级处理。

靶向药剂量:继续目前剂量,密切观察皮疹的变化。

重度

皮疹程度:分布广泛,症状严重,对日常活动有明显影响,有潜在局部感染可能。

治疗措施:干预措施基本同中度皮疹,但药物剂量可适当增加。必要时可予冲击剂量甲强龙,并可减少靶向剂量,若合并感染,则选择合适抗菌素进行治疗,如头孢呋辛。

靶向药剂量:可考虑适当减少剂量。

为更好的预防皮疹的发生或减轻皮疹的发生,患者应尽量避免阳光照射,平时饮食清淡忌辛辣,多饮水。

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如何应对靶向治疗中的皮疹

患者用阿法替尼治疗后头皮皮疹严重,用修复霜2个礼拜后头皮皮疹显著改善

如何应对靶向治疗中的皮疹

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如何应对靶向治疗中的皮疹

引用文献:

[1]李倩. 靶向治疗所致皮疹研究进展[J]. 世界最新医学信息文摘, 2019 (61): 59.

[2]童莹慧, 方罗, 丁海樱, 等. 表皮生长因子受体抑制剂相关性皮肤毒性的研究进展[J]. 中国现代应用药学, 2018, 35(2): 293-301.

[3]cctv.news.com

[4]王洁,张力,周彩存,等. 表皮生长因子受体抑制剂(EGFRIs)相关皮肤不良反应中国临床治疗指导原则.

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